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delta流行后,最近几个月关于ADE的文章不少了,中国也开始准备了


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Replies, comments and Discussions:

  • 枫下家园 / 医药保健 / 冠状病毒疫苗——运行中的定时炸弹 +12

    SARS-COV-2 的疫苗事实上会加重病情吗?尽管并不肯定,所有现有的数据显示这种预测是一个切实而不能被忽视的问题。如果已经跟上思路,接下来听我解释一下其中缘由。

    首先,关于疫苗有效性和其成分对健康反作用的争议,我们暂时不作讨论。不论你们以何种立场对待疫苗,我不要求任何人屈服于我的观点。只是请求把上面这些议题暂时搁置一下,因为在这个案例里此类论点毫无必要。甚至不需要把外界证据带进这场争论,冠状病毒疫苗本身就属于危险的事物,因为它能触发一种类似罕见的特洛伊木马机制,称之为ADE,全称为抗体依赖性增强效应。尽管有某些机构出具了疫苗功效的证明,这个要点仍然必须澄清。在文章余下的部分里,我将解释ADE如何发生和之后将要面对的危险。

    为了使得疫苗起效,我们的免疫系统需要被刺激而产生一种中和抗体,而相对应的叫作非中和抗体。中和抗体能够识别并且贴附于病毒特定表面(抗原表位),而随之而来的就是让病毒无法进入细胞或在其内部复制。

    非中和抗体也能够依附于病毒,但是出于某些原因,这些抗体未能解除病毒的感染能力。这种情况来自于,举例来说,比如抗体贴附病毒时不够紧密,或者病毒表面被病毒覆盖的面积太少,或者抗体的浓度没有达到足够标准。通俗地讲,就是一些正常的抗体在贴附于病毒表面时,不能达到中和病毒毒性的效果。

    对于某些病毒来说,如果一个人携带了针对此类病毒的非中和抗体,接下来的病毒感染可能会导致携带者自身激发对此病毒更加剧烈的反应,原因就是非中和抗体的存在。这种理论并非对于所有病毒种类里都可以适用,只是针对特定的病毒。这就是所谓的抗体依赖性增强效应(ADE: Antibody Dependent Enhancement),尤其在登革热病毒,伊波拉病毒,人体免疫缺陷病毒,呼吸道合胞病毒,以及整个冠状病毒家族中都是普遍的问题。事实上,ADE的危害就是以往冠状病毒疫苗实验失败的主要原因。这类重大的安全隐患在动物实验中一直有目共睹。如果ADE在患者的身上发生,相比于最初没有注射抗体的情形,其对于病毒的生理反应将会更加恶劣。

    一种抗体可以变成一种非中和抗体,可以单纯因为它没有贴附于能使病毒失效的合适位置,或是这种抗体对病毒的束缚力过于微弱。在抗体浓度随时间而降低,导致不足以消除病毒的情况下,此类现象也会发生。另外,在遭遇不同毒株的同类病毒时,一种中和抗体也有可能逐渐转变为非中和抗体。


    而ADE的发生意味着什么?在SARS里,ADE准确的运行机制仍然未知,但是前沿的理论是如下描述的:在特定的病毒里,非中和抗体和病毒的结合能够直接引导病毒进入免疫细胞。这种现象通过一种称为FcγRII的细胞受体引发。FcγRII呈现在很多人体组织上,具体地说是在单核派生的巨噬细胞群体里,也就是白细胞中的一类。用不同的话解释,非中和抗体的存在将导致病毒感染属于免疫系统的细胞,然后这些病毒将有能力在免疫细胞内繁殖,并将对免疫系统造成毁灭性破坏。抗体一段牵着病毒,另一端牵着免疫细胞。最关键的是,非中和抗体为病毒提供了感染免疫细胞的手段。你可以在上面的图片里看出来。

    这种情况将导致重度发炎的反应,细胞因子风暴,还有一般的免疫系统紊乱进而引起病毒对肺部和其他器官更多的伤害。此外,全身的新生细胞将变得更容易遭受病毒感染,原因是FcγRII细胞受体的普遍存在,促使病毒获得了额外的入侵途径。

    这就意味着,你可以接种一款疫苗来引导你的免疫系统产生相应的抗体,然后当你的身体要和真正的病原体对抗时,随后的感染将比你不接种的情况更加糟糕。

    在此强调,这并非在所有病毒中存在,乃至于在同一类型的不同毒株里,而且首要的问题在于,科学家还没找出主导ADE发生的一系列因素。非常有可能的是,在调节免疫反应上,病毒的遗传因素和患者的健康状况扮演了某个角色。也就是说,有很多研究(包含在末尾的参考文献列表里)展现了ADE通常在冠状病毒家族里是一个持续性存在的问题,具体而言就是和SARS相关的病毒系列。针对SARS-CoV-2(非典型性肺炎二型冠状病毒),认知当然更加稀少,但是非典二型病毒和其他冠状病毒在遗传上和结构上的相似性强烈表明这类风险真实存在。

    ADE已经被验证为有关冠状病毒疫苗的重大科研难题,并且这是先前体外环境和动物模型实验失败的首要原因。举个例子,接种过非典病毒刺突蛋白(S蛋白)的恒河猴,在实际应对非典病毒时,展现出剧烈的急性肺部损伤,而没有接种的对照组恒河猴却未经历。相似地,分别接受四种不同非典疫苗进行免疫的实验鼠,都显示肺部组织病理性的变化,应对真正的非典病毒时都产生了嗜酸性粒免疫細胞浸润的现象。而这个现象没有发生在对照组中。类似的问题也出现在对FIPV(猫科传染性腹膜炎病毒)的研发过程中,也就是一种对应猫科的冠状病毒。为使疫苗起效,疫苗研发者一定要找到一个能够规避ADE问题的方法。这将需要一种全面创新的方法,甚至可能无法达到,或者至少是无法预测的。

    此外,疫苗应当保证在非典二型病毒变异毒株中,或者对于局部范围内循环引发普通感冒的冠状病毒,都不会产生ADE。一个主要触发ADE的因素是病毒变异。刺突蛋白(S蛋白——也就是病毒表面促使病毒通过细胞表面ACE2受体进入细胞的蛋白)氨基酸序列的变化可能引发抗原漂移。意思就是,由于抗原的表层变化,中和抗体会变成非中和抗体。因此,冠状病毒上常见的S蛋白所发生的变异将必然引起ADE。正是由于未来毒株的变异无法被预判,接种疫苗是否会引发ADE也是一个无法被预判的障碍。

    这一固有的不可预见性问题在以下场景中显而易见:一种冠状病毒疫苗也许最初没有危险性。如果最初的病毒检测呈现阳性,针对大比例人群的接种措施将必然被大范围推广。紧接着的一到两年,疫苗或许不会显现出切实的安全隐患,而三年五载之后,世界上更多的人口将依据已知的“安全性”获得接种。在此期间,病毒都在忙着进行变异。这些游荡在血液中的抗体最终将会演变为非中和抗体,因为病毒结构性的变异,使得它们无法对病毒以原有的能力进行有效的束缚。疫苗浓度随着时间的降低也会促使向非中和性质的转变。当之前被接种过的人口被不同的非典二型毒株感染时,他们可能会经历更加恶劣的抗病毒反应。

    可笑的是,在这个场景里,这个疫苗没有减弱反而增强了病毒的致病性。在发售疫苗前,任何一个疫苗生产商都没有能力仅凭预测或试验得出让人信服的依据,其有效性只有在日后才会凸显出来。

    当疫苗发布时,如何判断生产商可靠与否?

    疫苗生产行业了解这个难题吗?

    答案是肯定的,他们很清楚。引用自然杂志生物科技版块2020年6月5日的一篇新闻专题:“〈ADE〉需要作为重点讨论”Novavax疫苗公司R&D部门的主管,格列格雷·葛林提到,其公司五月份就开始了新冠肺炎疫苗的实验。但是“我们不可以过度谨慎。人们在死亡。所以我们应该更加激进。

    ”以下同样来自这篇报道:“〈ADE〉是个真正的困扰”病毒学家凯文·吉利甘,一位就职于生物制药咨询公司的资深顾问,他常年为安全性研究提供建议。“因为假如鲁莽行动,一旦一种增强疾病的疫苗大面积分发,结果将比没有疫苗更加不可收拾。”疫苗生产行业已经意识到这个问题。而处理问题的方式则是另一个问题。

    正当许多疫苗研发者关注这个难点时,有些参与者却以自由放任的态度应对这个问题。他们认定这个问题只是“理论性的”,而非已经确定的事实,并认定利用动物实验可以解除ADE在人体内发生的风险。

    顺带插一句,直接在人体上执行“冒险性”研究在道德上是不允许的。不过,冒险性研究一直在动物身上执行。用别的话解释,疫苗临床试验难以监管在人体上注射的疫苗,而为了跟踪后接种期的效果,将被参与者暴露在病毒环境下也是不被允許的。在临床试验里,参与者仅仅被注射了疫苗,他们不会“冒险”直接接触病毒。

    在动物研究项目里,研究员一定会执行冒险性测试来观测动物在接种后感染病毒的生理反应。动物研究项目会解决上述的课题,甚至消除其风险吗?完全不能!安·迪·格鲁特,EpiVax公司的执行总裁争辩说在灵长类身上试验疫苗得出的结论不能保证在人体上的安全性,关键因为灵长类呈现出不同的主要组织相容性复合体(MHC)分子,而它可以改变抗原表位的形式和免疫反应。

    动物和人类生理现象上有类似之处,但他们在机理结构上区别仍然很大。另外,如上文所指出的,不同毒株的后续进化可能会造成一个主要的安全隐患,但在初期的人体和动物试验中都不易被察觉。

    至于没有接种疫苗,但经受感染而自主产生抗体的人群,会发生什么情况?面对未来的非典二型病毒,这类人群也将经受ADE的影响吗?ADE生理反应实际上比上面那张图片所描述的更加复杂。免疫系统内部各种对抗性和非对抗性的因素都在促成ADE生理反应,其中相当一部分的作用依旧未被理解。

    整个过程中有一部分涉及到T细胞的某一变种如何调节这类生理反应,以及这类T细胞如何应对病毒其他部位(抗原表位)。通过疫苗,我们的身体一般要接收病毒上某一部分结构(比如单独的S蛋白),或者被修改(衰弱或死亡)且相对无害的病毒。疫苗通常不会将我们的免疫系统暴露在病毒的攻击之下。此类疫苗只能识别疫苗中相应的病毒部位,从而激发对应的病毒抗体。至于病毒其余的部位则不会在抗体群体中出现。在这个场景里,受疫苗诱发的抗体更容易被转化为非中和抗体,因为除了疫苗里开发的部位,病毒整体上没有被抗体覆盖。在真实的感染中,免疫系统会暴露于整个病毒每个细微部位的威胁之下,正是如此,我们的免疫系统能自主产生能识别单一病毒上每个部位的全能抗体,因而覆盖病毒更多的部位而使其失效。同時,免疫系统能产生T细胞以应对病毒表面数百种肽基表位;另一方面,在使用疫苗的情况下,T细胞群体却处于缺席的状态。

    研究人员已经意识到,不论参与或者缺省,T细胞的行为在ADE生理反应中的作用非同小可。基于上述区别特征和畸变的免疫学反应,我相信对于病毒触发的免疫体系而言,ADE的风险在疫苗触发的免疫体系里加倍严重。

    这无疑将伴随新冠肺炎长年累月的进化愈加显著,然而从长计议ADE实质性的危害依旧是疫苗生产行业义不容辞的责任。一旦形成荒谬的认知之后,疫苗被推广并被大众接受,其惨烈后果将不可挽回。

    在此强调,这个危害只能经过时间显现出来。尽管此文章专注阐述ADE的问题,对于接种后二次感染的群体,它不是唯一一个能够造成危害的途径或者机制。另一途径则受Th2细胞的免疫病理支配,具体来说,变节的T细胞反噬而激起一系列过敏性炎症式的反应。另外第二种途径则基于缺陷性抗体形成免疫复合体的过程,具体来说,带着缺陷的复合体进而激活补体系统并且持续损伤呼吸道。

    这些途径也都是关于非典二型病毒潜在的风险。当前,这种病毒的致死率经过估算大约为0.26%,而且随着病毒在扩张中减弱,这个数值似乎在持续降低。针对如此低下的致死率,尤其在无法回避ADE巨大风险的前提下,迫使所有人口接种疫苗就是一种卑劣无耻的行径。

    我相信接种者经受ADE风险的几率要远高于0.26%,甚至由此,疫苗的存在会使问题日益恶化,而非改善。设想一下本世纪最大的闹剧,正是出于人为提高这场瘟疫的致死率,就因为草率混乱冲动的行为诞生出一种缺少安全保障的疫苗,然后ADE如同阴影一直萦绕在四周。希望(一个很大的希望)这种疫苗将不会被强制应用。

    但愿,你们已经大致理解抗体依赖性增强效应,和来自冠状病毒疫苗真实不可估量的危险。最后,你的健康应该取决于你自己的意愿,而不是那些谈及分子生物学一窍不通的官二爷。

    • 灭活疫苗也有ADE的风险是么?概率跟其他疫苗一致?发生ADE是极其罕见的?已知的只有登革热?文章太长了没看完:( +1

      而且不仅疫苗能产生ADE,变异前后的病毒也可以ADE。几率一致的话 试试疫苗 比饿死更好? -shunshunshun(顺顺); 09:18 reply +1
      • 风险比mRNA疫苗小,根据文章,刺突蛋白变异,更容易引起ADE。mRNA是针对刺突蛋白的,灭活不一样 +4
        • 谢谢解释
    • 感谢分享,希望这个信息能让更多的人wake up! +3
    • 其实灭活疫苗,因为无法控制根据病毒的什么特性而产生了抗体,ADE的可能性最大 +3
    • 这是去年8月份的文章,文章反对有ADE风险的情况下强制疫苗,现在看有现实意义 +3
      • 全球打了几亿的mRNA,有论文说明有ADE可能性吗?光说可能性有啥用,得提供数据证据呀。 +9
        • ADE目前没有发生,我理解科学家明白可能性和极低的比率,衡量过是饿死政治死还是冒极低的风险,何况各代变异病毒本身也有机会ADE +3
        • delta流行后,最近几个月关于ADE的文章不少了,中国也开始准备了 +2


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          • 一个实例都没有的论文,只是理论推导而已。要出现ADE,应该早就出现了,不管是灭活还是mRNA都没有相关的实例报告。 +2
            • 文章说的ADE机制很清楚,病毒继续变异,抗体由中和抗体变为非中和抗体。现在delta中和抗体勉强抵消非中和抗体
              • 对呀,说的都是理论上的东西。我就想知道既然那么多人打了疫苗,可能性那么高,居然找不出一个实例,不觉得有点太奇怪? +2
                • 新冠ADE很难证明体内是否存在,现在生物学没这个技术。统计的方法不靠谱,等统计很明显,基本是最坏情况发生了。新冠ADE体外存在,早就证明了。 +2

                  新冠为啥小孩没事多,老人严重,就有说法老人以前感染过其他冠状病毒,有免疫记忆。遇到新冠,免疫系统识别错误,产生大量非中和抗体,引起细胞因子风暴。小孩没有这方面免疫记忆
                  • 既然很难证明,那怎么说有呢,为什么不可能是没有呢?统计不靠谱,有啥靠谱的手段?

                    另外,体外证明的就别提了。消毒水能体外杀死新冠病毒,哪个医生敢给新冠病人喝消毒水?
                    • 冠状病毒家族都是有ADE的,ADE真的发生,没有后悔药了。所以正常是应该经过很长时间测试的,尤其不应该强制疫苗 +1
                      • 您是病毒专业的? +1
      • mRNA疫苗全世界打了多少了, 所有数据都说明,这篇文章的担心纯属瞎扯。 +2
    • 国产的灭活疫苗是用甲醛灭活,所以导致白血病 +3
      • 这倒是一个很合理的解释。 +2
    • 我读完了,不想读完的,中心思想在这:“我相信接种者经受ADE风险的几率要远高于病毒致死率0.26%”。why,自己读完。😄 +3
      • 按照这个比例,全球接种了几亿人,这个比例该得多高呀?居然没有看到相关报告,不觉得很奇怪吗? +5
        • 不奇怪啊,现在报道的不符合逻辑的东西真的太多了。 +3
          • 互联网上可以说呀,这么大的数量级,怎么封得住呀! +2
            • 怎么封不住啊,google,facebook,twitter联手,基本就完了,看过skynet的电影吗?😄 +3
              • 嗯,那为啥封不住伊维素呢?难道有特例? +5
                • 你的意思是你能买到这个药?
                  • 有关伊维素的消息到处都是呀。为什么没有看到ADE的消息漫天飞呢?
                    • 有消息有啥用,买不到,就不能证实。ADE这个慢慢的就会被证实到底有没有这回事了。
                      • 印度不是都用了吗?
                        • 不是都是听说吗,而且听说都好了。但是如果不是封锁,为什么不让这里的医生开啊?而且即使医生开了,听说药店还不发药,看到一个walmart和一个walgreen的故事。
                          • 原来你的可靠的消息都是听说?那你还敢吃这药,太不靠谱了吧! +2
                            • 哈哈,这哪跟哪啊?我就是敢也没药吃啊,美国不还要法官来判医生给药吗?有时候真的不知道现在是啥时代,政治家和法官现在都是医学专家。还有一个专门制造电脑病毒的,现在是人类病毒学专家,记者们争先恐后的让电脑学家预测人类传染病的走向。😂 +2
      • 我一直覺得這一次的病毒是給少數人提供一次機會完成了。財富的大轉移和和讓很多人因為懼怕而交出了自己的公民權利。 +4
        • Moderna公司就大发疫苗财,去年年初市值只有6B,现在是177B. +1
    • 读完了,Ade现象如果大量出现,会在大规模注射疫苗的1-2年后,明年中会是个时间点 +6
      • 嗯,如果1-2年后不出现,可能会3-5年内出现,再不行的话,也许5-10年内出现。我也敢这么说! +4
        • 嗯,如果1-2年后不出现,可能3-5年内不出现,再不行的话,也许5-10年内也不会出现。我也敢这么说! +1
    • 翻译一下: 对付妖怪(病毒),免疫细胞(沙和尚)难以对付,猪八戒(疫苗)可以一耙子打死妖怪,委以重任。但是妖怪修炼几年(time ticker),可能进化成白骨精(病毒变种),

      猪八戒一耙子打下去把白骨精打晕,带回到沙和尚面前,夜深人静,唐僧师徒睡着之后,白骨精醒过来,沙和尚在睡梦中牺牲了,猪八戒的耙子也不管用了。唐僧开始呼救外援,陷入混乱。

      现在的问题是,这个妖怪是否会进化成白骨精。

      • 各种情况皆可能发生,可是没有猪八戒这一耙子,唐僧可能已经被妖怪吃了。
        • 是的,沙和尚学习能力有限,对付白骨精的应对方法是招孙悟空(下期疫苗)。
    • 多谢文章分享,如果不断有新疫苗或者不停地打加强针,是否可以防止ADE?
      • LOL,整个文章看反了,Ade就是因为疫苗和病毒变异引起。 +2
        • 我看到这段后提出上面的问题:非中和抗体也能够依附于病毒,
          但是出于某些原因,这些抗体未能解除病毒的感染能力。这种情况来自于,举例来说,比如抗体贴附病毒时不够紧密,或者病毒表面被病毒覆盖的面积太少,或者抗体的浓度没有达到足够标准。通俗地讲,就是一些正常的抗体在贴附于病毒表面时,不能达到中和病毒毒性的效果。
      • 还有一个免疫现象,叫做抗原原罪,意思是指,在之前通过疫苗接种,引发了抗体之后,身体无法对新的变异病毒—产生针对性的抗体,而只会产生之前的抗体。 +1

        打boost针就是在加强对原始病毒的免疫记忆。如果来了新的变异,人体还是会产生大量原始病毒的抗体。
        如果发生抗原原罪,打针对变种的疫苗,不会起作用。因为抗体还是旧病毒的。现在打boost,而不是针对delta的疫苗,就让人怀疑是不是发生抗原原罪了。
        • 這個是沒有辦法證明的。因為現在病毒的感染率升高了,也就是說它的死亡率就下降了。人本身已經對這個病毒有一定的抗體的了。
    • ZT 从这篇文章里抄录的:你现在是在为你的生命而战。因为现在地球上正在发生的一切。听我说,好好听我说;没有人来救你。每一个觉醒的灵魂的使命是现在接管他们的生活!否则就太晚了,因为你不仅要为你的生命而战,还要为你的种族而战!(#13984119@0)